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关于印发《伊犁州本级罚没物品管理暂行办法》的通知

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关于印发《伊犁州本级罚没物品管理暂行办法》的通知

新疆维吾尔自治区伊犁哈萨克自治州人民政府


关于印发《伊犁州本级罚没物品管理暂行办法》的通知

伊州政发〔2007〕21号


自治州直属各县市人民政府,州人民政府各部门、各直属机构,霍尔果斯、都拉塔口岸管委会:
为加强伊犁州本级罚没物品管理,规范物品管理工作程序,防止国家财产损失。自治州财政局制定的《伊犁州本级罚没物品管理暂行办法》,经自治州第十一届人民政府第53次常务会议研究通过,现印发你们,请认真遵照执行。


二○○七年十一月二十一日


伊犁州本级罚没物品管理暂行办法

第一条 为了加强罚没物品监督管理,规范物品管理工作程序,防止国家财产损失,根据财政部《罚没财物和追回赃款赃物管理办法》的规定,结合州本级实际情况,制定本办法。
第二条 本办法适用于:州本级国家行政机关、司法机关、法律、法规授权的具有管理公共事务职能的组织以及受行政机关依法委托实施行政处罚的组织(以下统称执法机关)。
第三条 本办法所称罚没物品,是指执法机关依据法律、法规和规章,实施行政处罚或者刑罚所收缴的物品、无法退还失主的赃物、无主物,以及在执法活动中取得应当上缴财政的其他物品。根据自治州实际情况,罚没物品分为一般性物品、特殊性物品和不动产物品三类。
一般性物品是指:可以进入流通、变卖的商品,如汽车等交通工具、计算机等办公用品、手机等通讯器材以及服饰、家电、家具等日用商品和食品、金银等制品、有价证券等。
特殊性物品是指:按照国家政策规定不能进入流通需专门管理或必须销毁的物品。如:收缴的枪支、文物、动物、毒品和毒品原植物、吸毒用具、赌具、淫秽物品、伪劣药品、器具、伪劣食品等物品。
不动产物品是指房屋、不便移动的大型机械设备以及大宗生产生活资料等物品。
第四条 财政部门、执法机关应当按照各自的职责,加强对罚没物品的管理。
第五条 执法机关收缴的各类罚没物品均属国家财产,应当按照国家和自治区有关法律、法规及规章、制度的规定处理。任何单位和个人不得截留、挪用、调换或者擅自处理罚没物品。
第六条 执法机关依法收缴罚没物品,在向当事人送达有关处罚决定的同时,必须出具财政部门统一印制的“罚没物品收据”。
第七条 财政部门建立公物仓对罚没物品进行统一管理。
第八条 收缴罚没物品,根据性质不同,实行分类管理。
第九条 可以自由流通、变卖的一般性物品,执法机关须在结案后的7日内,如数上缴财政部门,纳入公物仓管理,财政部门根据不同性质和用途,按下列原则处理:
一、汽车等交通工具、计算机等办公用品、手机等通讯器材以及服饰、家电、家具等,属当年本级行政事业单位需要购置的物品,经财政、国资部门批准,可以无偿调拨,但不得调拨给上缴该物品的执法机关。除此之外,由财政会同国资部门送交定点拍卖单位公开拍卖,变价收入及时上缴财政。
二、金银及其制品、外币,由财政部门会同国资部门按规定处理,变价款上缴国库;有价证券由财政部门会同国资部门送有关单位兑付,取得的兑付款上缴国库。
三、对不适宜拍卖的,在保质期以内的日用品和食品,先由食品、卫生、价格等部门鉴定后,送交定点变价商店,纳入正常销售渠道变价处理,变价收入上缴财政。
四、过期商品以及其他无保管价值、实用价值的物品,需经食品、卫生、价格等部门鉴定后销毁。
五、鲜活商品应由食品、卫生、价格等部门鉴定后,由执法机关及时处理,同时须向财政部门报告罚没数量等基本情况,变价收入在7日内上缴财政。
第十条 对特殊性物品,由执法机关按照国家规定实行专门管理和处置,不得违反规定进入市场流通。管理和处置情况同时报告财政和国资部门。
第十一条 没收的房产、大型机器设备、大宗生产生活资料等不易移动的物品,在上缴财政部门之前,应当采取就地封存、委托专业部门保管等措施存储。在结案后的7日内到财政部门办理物品上缴手续。
第十二条 执法机关异地收缴罚没物品,经财政部门同意,可以根据实际情况采取就地封存、委托专业部门保管等措施,在一个月以内,到财政部门办理上缴手续。
第十三条 因鉴定、评估罚没物品而发生的费用,由财政按部门预算予以安排。
第十四条 财政部门接收执法机关上缴的罚没物品时,要对所送交的物品、相关文件、资料及零部件(备件),进行认真核对、查收,逐项登记《财政部门接收罚没物品清单》。必要时应当拍照、录像。核对、查收无误后,双方经办人员签字,办理入库手续。对执法机关上缴的罚没物品存在疑问的,应当及时查清原因并记录在案,必要时可依照规定程序,查阅执法机关的相关案卷,或者向当事人调查取证。
第十五条 公物仓应建立完善的罚没物品财务管理制度,对储存的罚没物品设立罚没物品保管帐目,分门别类、分别存放、立卡登记,准确反映仓储物资的存放情况及财产变价收入情况,防止罚没物品的丢失或流失。
第十六条 公物仓管理人员对罚没物品要经常查验,防止变质、损坏等事故发生,以确保财产的安全。
第十七条 公物仓在管理过程中发生的运输、仓储保管费,建设配套费、设备购置费,管理人员经费、办公费等应纳入预算管理。
第十八条 对一般性和不动产等罚没物品,财政部门委托国资部门按照公开拍卖程序竞标拍卖或做资产调配使用,拍卖收入全部上缴国库。
第十九条 财政部门处理的罚没物品变价款,为罚没收入,作为政府非税收入全额缴入国库。在收缴、保管、处理罚没物品工作中发生的费用,按照现行财务会计制度的规定处理,不得冲抵罚没收入。
第二十条 财政部门变价处理罚没物品,应当向物品买受人出具自治区财政厅统一监制的“新疆维吾尔自治区非税收入一般缴款书”。
第二十一条 财政部门应当加强对执法机关的检查和监督,防止其罚没收入管理和没收收据使用等方面出现违法、违规的现象。财政部门应当加强自身的财务管理和内部监督,并接受同级政府及上级财政部门和审计机关的监督检查。
第二十二条 执法单位将没收的违法所得或者财务截留、私分或者变相私分的,由财政部门或者有关部门予以追缴,对直接负责的主管人员和其他直接责任人员依法给予行政处分;情节严重构成犯罪的,依法追究刑事责任。
第二十三条 依照《中华人民共和国行政监察法》之规定,监察机关对财政、国资部门管理、处罚罚没物品的活动进行监督。
第二十四条 中央和自治区驻伊单位罚没物品管理和处置办法,按州直非税收入确定的管理级次执行。自治区财政厅另有规定的除外。
第二十五条 本办法由自治州财政局负责解释。
第二十六条 本办法自发布之日起实施。

山东省人民政府办公厅关于印发山东省有突出贡献的中青年专家选拔管理暂行办法的通知

山东省人民政府办公厅


山东省人民政府办公厅关于印发山东省有突出贡献的中青年专家选拔管理暂行办法的通知



各市人民政府,各县(市、区)人民政府,省政府各部门、各直属机构,各大企业,各高等院校:
  《山东省有突出贡献的中青年专家选拔管理暂行办法》已经省政府同意,现印发给你们,请认真贯彻执行。
  我省此前开展的山东省专业技术拔尖人才选拔和调整工作不再进行。山东省专业技术拔尖人才可根据《山东省有突出贡献的中青年专家选拔管理暂行办法》参评山东省有突出贡献的中青年专家。现在管理期内的山东省专业技术拔尖人才没有被评选为山东省有突出贡献的中青年专家的,仍按《中共山东省委办公厅山东省人民政府办公厅关于印发〈山东省专业技术拔尖人才管理暂行办法〉的通知》(厅字〔1993〕18号)规定进行管理,至管理期满为止。



                  山东省人民政府办公厅
                  二○○三年十月十日



  山东省有突出贡献的中青年专家选拔管理暂行办法



  第一章 总 则



  第一条 为进一步营造尊重劳动、尊重知识、尊重人才、尊重创造的社会环境,充分调动广大专业技术人员的积极性,更好地为我省经济和社会发展服务,根据《中共中央办公厅国务院办公厅关于印发〈关于加强专业技术人才队伍建设的若干意见〉的通知》(中办发〔2001〕14号)精神和省委、省政府实施“新世纪人才工程”的要求,制定本办法。
  第二条 本办法所称山东省有突出贡献的中青年专家,是指在自然科学、社会科学等领域做出突出贡献的专业技术人员。
  第三条 山东省有突出贡献的中青年专家每年选拔一次,管理期限为5年。在管理期间继续做出突出贡献、符合选拔条件的,管理期满后可重新参与评选。
  第四条 山东省有突出贡献的中青年专家的选拔管理坚持以下原则:
  (一)服务于经济建设和社会发展的原则;
  (二)鼓励创新、促进年轻优秀人才脱颖而出的原则;(三)公开、平等、竞争、择优的原则;(四)动态管理的原则。
  第五条 省人事厅负责全省有突出贡献的中青年专家的选拔评审及综合管理服务工作。



  第二章 选拔条件



  第六条 山东省有突出贡献的中青年专家的选拔条件是:
  热爱社会主义祖国,坚持四项基本原则,遵纪守法,有良好的职业道德,并符合下列条件之一:
  (一)在自然科学领域取得创造性的研究成果,是获得国家自然科学奖一等奖前5位、二等奖前4位或省(部)级自然科学奖一等奖前2位、二等奖首位人员。
  (二)在技术上有重大发明创造或重大技术革新,取得显著的经济效益或社会效益,是获得国家技术发明奖一等奖前5位、二等奖前4位或省(部)级技术发明奖一等奖前2位、二等奖首位人员;国家科学技术进步奖一等奖前4位、二等奖前3位或省(部)级科学技术最高奖、科学技术进步奖一等奖首位、科学技术进步奖二等奖两项首位人员。
  (三)在社会科学研究方面,研究成果有独到见解,以首位作者出版或发表过在学术界和社会上有较大影响的学术著作或学术论文,并是省社会科学优秀成果一等奖首位人员。
  (四)学术造诣较深,被同行公认为该学科的带头人,以首位作者出版过有较高学术价值的著作或在国内外重要学术期刊上发表过有较大影响的学术论文(被《SCI》、《EI》等收录,引用率较高)。
  (五)在完成省重点工程、重大科技攻关和在大中型企业技术改造、引进消化高新技术中,创造性地解决了重大技术难题,并取得了显著的经济效益或社会效益。
  (六)在教书育人方面成绩卓著,并是国家优秀教学成果特等奖前4位、一等奖前3位、二等奖前2位或省优秀教学成果一等奖首位人员。
  (七)医疗技术精湛,多次成功地诊治疑难危重病症,或在较大范围多次有效地预防、控制、消除疾病,成绩突出,享有盛誉。
  (八)在农业成果转化和技术推广服务等方面做出优异成绩,有效地推动了农业科技进步和农村经济发展。
  (九)在信息、金融、财会、外经外贸、法律等领域,为解决国民经济和社会发展的重大问题,做出突出成绩和特殊贡献。
  (十)在新闻出版、文学艺术等领域,成绩卓著,是重点学科或艺术门类的带头人。
  (十一)在教练执训工作中成绩卓著,培养出打破世界纪录和多年保持全国纪录运动员的著名教练员。
  (十二)在其他专业技术工作中取得优异成绩,在同行中享有很高声誉。
  选拔时以近5年的工作实绩和成果为主要评选依据,兼顾长期贡献,年龄不超过55周岁。



  第三章 选拔程序



  第七条 山东省有突出贡献的中青年专家的选拔,采取自下而上逐级推荐的方法进行。各市人事部门和省直有关部门(单位)人事管理机构组织实施山东省有突出贡献的中青年专家参评人选的推荐工作。
  第八条 基层单位按照隶属关系和有关要求,逐级向上级人事部门推荐人选。在推荐过程中,要认真组织同行专家评议,听取有关人员意见,增加推荐工作的透明度,做到公开、公平、公正。
  第九条 各市人事部门和省直有关部门(单位)人事管理机构根据选拔条件,对推荐人选进行审核,经市政府或省直有关部门(单位)领导审定后,将人选名单和有关材料报送省人事厅。
  第十条 山东省有突出贡献的中青年专家的评审。
  (一)省人事厅组织成立山东省有突出贡献的中青年专家评审委员会。评审委员会由15?D17人组成,设主任委员1人、副主任委员2?D3人。评审委员会下设若干专业评审组,负责山东省有突出贡献的中青年专家的初评工作。每个专业评审组由5?D7人组成,设组长1人,副组长1?D2人。评审委员会中专家应占70%以上,专业评审组由专家组成。
  (二)每次评审前重新确定评审委员会和专业评审组组成人员。评审委员会和专业评审组成员不得重复担任。
  (三)省人事厅审查上报人选的材料,交各专业评审组初评。
  (四)评审委员会对专业评审组提交的山东省有突出贡献的中青年专家初定人选进行综合评审,采取无记名投票方式确定山东省有突出贡献的中青年专家考察人选。
  (五)省人事厅组织对评审委员会确定的山东省有突出贡献的中青年专家考察人选进行考察。将评选和考察情况向省知识分子工作领导小组报告后对人选名单予以公示(公示期为10天)。经公示无异议后,报省政府批准,并按本办法的有关规定纳入管理范围。对被批准的山东省有突出贡献的中青年专家,省政府授权省人事厅颁发《山东省有突出贡献的中青年专家》证书。



  第四章 工作生活待遇



  第十一条 为山东省有突出贡献的中青年专家创造良好的工作环境和条件。
  (一)根据工作需要,所在单位要为山东省有突出贡献的中青年专家提供工作必需的场所和设施。
  (二)山东省有突出贡献的中青年专家在申报科研项目、高新技术成果的开发应用、风险投资和科技开发资金时,有关部门和单位要优先予以立项或支持。
  (三)山东省有突出贡献的中青年专家在管理期间,有关部门和所在单位要积极支持他们参加业务进修、学习,优先安排他们参与国内外学术交流、合作研究。
  (四)对山东省有突出贡献的中青年专家,有关部门和所在单位要根据其特长合理使用;在重大项目咨询论证、重大课题联合攻关中,要注重发挥他们的专业特长。
  第十二条 对山东省有突出贡献的中青年专家在生活上关心照顾。
  (一)山东省有突出贡献的中青年专家在管理期间,由省财政每人每月发给省政府津贴1000元。
  (二)山东省有突出贡献的中青年专家在管理期间,享受当地医疗保健待遇,由卫生、劳动保障部门予以落实。所在单位每年组织山东省有突出贡献的中青年专家进行一次健康查体,所需经费由山东省有突出贡献的中青年专家所在单位负责。
  (三)所在单位每年为山东省有突出贡献的中青年专家安排20天的休养。有寒暑假和休假制度的单位,在假期内安排,假期不够的予以补足。休养期间所花费用,依据现行财务管理制度由所在单位按因公出差报销。
  (四)山东省有突出贡献的中青年专家夫妻两地分居的,主管部门和所在单位帮助将其配偶调到山东省有突出贡献的中青年专家单位所在地。专家的父母(含配偶的父母)、配偶和未婚子女愿意到专家单位所在地落户的,由专家本人提出申请,公安部门可凭《山东省有突出贡献的中青年专家》证书为其办理户口迁移手续。属农业户口的,可转为非农业户口。配偶、子女待业、待岗的,主管部门和所在单位要积极为其就业创造条件。



  第五章 考核与联系



  第十三条 建立业绩考核和联系制度。
  (一)建立山东省有突出贡献的中青年专家档案。对管理期间的山东省有突出贡献的中青年专家,根据工作实际,由单位和个人共同制定5年管理目标和年度计划,报省人事厅和主管部门备案。
  (二)建立考核制度。按照山东省有突出贡献的中青年专家年度管理计划和目标,每年年终由主管部门和所在单位进行一次认真考核,考核结果记入山东省有突出贡献的中青年专家档案,同时写出管理工作报告,报省人事厅。省人事厅将不定期地对各单位的管理情况进行检查。
  (三)将山东省有突出贡献的中青年专家纳入山东省高级人才信息库管理。省人事厅对山东省有突出贡献的中青年专家的有关情况立卷存档,并建立经常性的联系制度,及时为其提供必要的服务。
  (四)山东省有突出贡献的中青年专家应积极参加政府有关部门组织的公益性活动,发挥专长。
  第十四条 山东省有突出贡献的中青年专家在管理期间,在省内变动工作单位的,主管部门要及时报省人事厅备案,调往省外的要事先报告省人事厅。凡属下列情况之一的,自情况发生之日的下个月起停发省政府津贴,不再按山东省有突出贡献的中青年专家管理:
  (一)不再主要从事专业技术工作的;
  (二)调往省外工作的;
  (三)未经组织同意,出国逾期不归的;
  (四)其他原因不宜再作为有突出贡献的中青年专家管理的。
  第十五条 山东省有突出贡献的中青年专家在管理期间,凡属下列情况之一的,由所在单位提出意见,所在市或省直主管部门(单位)同意后,经省人事厅核实,报请省政府批准,取消其山东省有突出贡献的中青年专家称号和有关待遇:
  (一)弄虚作假,谎报成果,采取不正当手段骗取山东省有突出贡献的中青年专家称号的;
  (二)被追究刑事责任,因个人过失给国家、集体、他人造成重大损失或严重后果,以及其他原因不宜继续作为山东省有突出贡献的中青年专家管理的。



  第六章 附 则



  第十六条 本办法自公布之日起施行。


关于印发《血液制品去除/灭活病毒技术方法及验证指导原则》的通知

国家食品药品监督管理局


关于印发《血液制品去除/灭活病毒技术方法及验证指导原则》的通知


国药监注[2002]160号



各省、自治区、直辖市药品监督管理局:

为防止肝炎、艾滋病等血源性传播疾病随血液制品的应用而传播,保证临床使用安全,我局组织有关单位和专家制定了《血液制品去除/灭活病毒技术方法及验证指导原则》,现予印发,请遵照执行并转发至辖区内各有关单位。


国家药品监督管理局
二○○二年五月九日


血液制品去除/灭活病毒技术方法及验证指导原则

目前已知经血液制品传染的病毒主要有HBV、HCV、HIV-1、HIV-2、HTLV和细小病毒B19。尚未发现经血液制品传染CJD。但有少数研究报告发现有实验性传染现象,因此要密切关注CJD,特别是vCJD的发展动向。

为了提高血液制品安全性,生产工艺要具有一定的去除/灭活部分病毒能力,生产过程中应有特定的去除/灭活病毒方法。本技术指导原则是对血液制品(指以人血浆为原料制备的制品)生产过程以及特定的去除/灭活病毒方法验证的指导原则,包括指示病毒和病毒去除/灭活方法的选择、验证方案的设计、结果判定以及附录所列技术验证申报的程序。

一、去除/灭活病毒方法的选择
由于不同类血液制品潜在的污染病毒的可能性不同,为此选择病毒去除/灭活方法的侧重点也应有所不同:

(一)凝血因子类制品
生产过程中应有特定的能去除/灭活脂包膜和非脂包膜病毒的方法,可采用一种或多种方法联合去除/灭活病毒。

(二)免疫球蛋白类制品
对于免疫球蛋白类制品(包括静脉注射用人免疫球蛋白、人免疫球蛋白和特异性人免
疫球蛋白)生产过程中应有特定的灭活脂包膜病毒方法。但从进一步提高这类制品安全性考虑,提倡生产过程中加入特定的针对非脂包膜病毒的去除/灭活方法。

(三)白蛋白
采用低温乙醇生产工艺和特定的去除/灭活病毒方法,如巴斯德消毒法等。

二、常用的去除/灭活病毒方法评价
(一)巴斯德消毒法(巴氏消毒法)
1.人血白蛋白制品
几十年临床应用结果表明,白蛋白的巴氏消毒法对HIV和肝炎病毒是安全的。其病毒
灭活条件已很完善,可不要求进行病毒灭活验证。但是必须对巴氏消毒法所用设施进行验证,使巴氏消毒各参数符合要求(包括制品内温度分布的均一性和灭活时间)。

2.其它血液制品(液体制剂)
由于制品的组成、稳定剂(如:氨基酸、糖、枸橼酸盐等)及其浓度的不同,均会对
灭活病毒效果有一定的影响。因此在采用巴氏消毒灭活病毒方法时必须进行病毒灭活效果验证。

(二)干热法(冻干制品)
80℃加热72小时,可以灭活HBV、HCV、HIV和HAV等病毒。但应考虑制品的水分
含量、制品组成(如:蛋白质、糖、盐和氨基酸)对病毒灭活效果的影响。应确定允许的制品瓶间各参数的差异。病毒灭活用的干热箱至少每半年验证一次。验证时干燥箱内应设多个测温点(包括制品内、箱内最高和最低温度点)。

(三)有机溶剂/去污剂(S/D)处理法
有机溶剂,如:磷酸三丁脂(TNBP)和非离子化的去污剂,如:Triton X-100或吐温-
80结合可以灭活脂包膜病毒,但对非脂包膜病毒无效。常用的灭活条件是0.3%TNBP和1%吐温-80,在24℃处理至少6小时;0.3%TNBP和1%Triton X-100,在24℃处理至少4小
时。S/D处理前应先用1μm滤器除去蛋白溶液中可能存在的颗粒(颗粒可能藏匿病毒从
而影响病毒灭活效果)。加入S/D后应确保是均一的混合物。在灭活病毒全过程中应将温度控制在规定的范围内。如果在加入S/D后过滤,则须检测过滤后S/D的浓度是否发生变
化,如有变化应进行适当调整。吐温-80应采用植物源性,并应采用称量法量取。

(四)膜过滤法
膜过滤技术只有在滤膜的孔径比病毒有效直径小时才能有效除去病毒。该方法不能单
独使用,应与其它方法联合使用。

验证研究时应考虑蛋白溶液的浓度、滤速、压力和过滤量等重要参数。在过滤前及过
滤后应测试滤膜的完整性。

(五)低pH孵放法
研究表明,免疫球蛋白生产工艺中的低pH(如pH4)处理(有时加胃酶)能灭活几种
脂包膜病毒。灭活条件(如:pH值、孵放时间和温度、胃酶含量、蛋白质浓度、溶质含量等因素)可能影响病毒灭活效果,验证试验应该研究这些参数允许变化的幅度。

三、特定的去除/灭活病毒方法验证
(一)指示病毒的选择
首先,应该选择经血液传播的相关病毒(如:HIV),不能用相关病毒的,要选择与其理化性质尽可能相似的指示病毒;第二,所选择的病毒理化性质应有代表性(病毒大小、核酸类型以及有无包膜),其中至少应包括一种对物理和/或化学处理有明显抗性的病毒。在进行去除/灭活病毒验证时,应根据制品的特性及所采用的病毒去除/灭活工艺,参照下表列举的病毒选择适宜的指示病毒。所选择的指示病毒至少应包括HIV-1、HBV和HCV
模拟病毒以及非脂包膜病毒。水疱性口炎病毒(VSV)耐受的pH范围比较广,验证低pH孵放法灭活病毒效果时可选用此指示病毒。

经血液传播疾病的相关病毒及验证可选用的指示病毒(举例)
┌──┬───┬───┬──────┬──────────────┐
│病毒│基因组│脂包膜│大小(nrn) │ 指示病毒举例 │
├──┼───┼───┼──────┼──────────────┤
│HIV │ RNA │ 有 │ 80-100 │ HIV │
├──┼───┼───┼──────┼──────────────┤
│HBV │ DNA │ 有 │ 45 │鸭乙型肝炎病毒、伪狂犬病毒 │
├──┼───┼───┼──────┼──────────────┤
│HCV │ RNA │ 有 │ 40-60 │牛腹泻病毒、Sindbis病毒 │
├──┼───┼───┼──────┼──────────────┤
│HAV │ RNA │ 无 │ 27 │HAV、脊髓灰质炎病毒、脑心肌 │
│ │ │ │ │炎(EMC)病毒 │
├──┼───┼───┼──────┼──────────────┤
│B19 │ DNA │ 无 │ 20 │犬细小病毒、猪细小病毒 │
└──┴───┴───┴──────┴──────────────┘

(二)方案设计
1.去除/灭活病毒验证研究应符合GLP的要求。

2.研究影响去除/灭活病毒效果的参数(包括机械参数和理化参数)允许变化的幅度。

3.研究病毒灭活动力学,包括病毒灭活速率和灭活曲线。

4.指示病毒滴度应该尽可能高(病毒滴度应≥106/ml)。

5.加入的病毒与待验证样品体积比不能高于1∶9。

6.如可能,验证过程中每步取出的样品应尽快直接进行病毒滴定,不做进一步处理(如超离心、透析或保存、除去抑制剂或毒性物质等)。如果样品必须做进一步处理,或不同时间取出的样品要在同一时间进行测定,应考虑这些处理方法对病毒检测结果的影响。

7.检测方法可包括蚀斑形成、细胞病变(如合胞体或病灶形成)、终点滴定或其他方法。这些方法应该有适宜的灵敏度和可重复性,每一个取样点应取双份样品并设有对照以保证结果的准确性。

8.如果制品的生产工艺中包含了两步或两步以上病毒去除/灭活方法,应该分别进行
病毒灭活效果验证。

(三)观察指标
1.病毒方面
(1)去除/灭活病毒滴度;
(2)灭活病毒速率、灭活曲线。以列表和做图形式报告验证结果。

2.病毒去除/灭活各参数允许变化范围

3.蛋白质方面
(1)制品质量应符合《中国生物制品规程》或有关规定;

(2)采用适当方法测定蛋白质结构和功能活性的变化。如:制品比活性、IVIG的Fc
功能分析可了解蛋白质结构是否发生了变化;凝胶色谱法可检测蛋白质分子大小和形状的变化;蛋白质形状变化可导致扩散系数、沉降常数和粘度的改变;SDS-PAGE,特别是等电聚焦和PAGE结合(双向电泳)也是检测蛋白质结构变化的很好方法。

(3)如果采用新的去除/灭活方法(包括更换使用已认可的病毒灭活方法或国内外未
曾采用过的病毒去除/灭活方法),需对蛋白质半衰期和新免疫原性进行研究。要求如下:
半衰期:用适宜动物(如大鼠或家兔)和未经病毒去除/灭活的相同制品进行半衰期比较;
新免疫原性:新免疫原性用来检查蛋白质较高级别结构上的变化。这些变化不一定损
害蛋白质功能,但是会引起受体免疫反应。实验室检测新免疫原性是非常困难的。可用经和未经病毒灭活的蛋白分别免疫动物(如家兔),所产生的抗体交叉用未经和经病毒灭活的蛋白结合。如果经病毒灭活的蛋白抗体被未经病毒灭活的蛋白完全结合,说明不含新抗原。由于不能保证人类免疫系统识别的表位与实验动物相同,因此推荐在Ⅳ期临床(获得生产文号后)开展是否有新抗原产生的研究。

(四)效果的判定
判断病毒去除/灭活的有效性须综合考虑,不能仅以病毒去除/灭活的量来确定。在确
定有效之前,必须考虑如下因素,审慎评价每次验证结果。
1.验证试验所选择的病毒是否适宜,病毒验证的设计是否合理。

2.病毒降低量(log10)≥4 logs,表示该步骤去除/灭活病毒有效。如因检测方法造成
病毒降低量<4 logs时,应盲传三代,如无病毒检出,可认定是有效的灭活病毒方法。

3.病毒灭活动力学可更好的显示病毒灭活的效果。病毒灭活通常不是简单的一级反应。往往是起始反应速率快,其后变慢。如果病毒灭活速率随时间明显降低,表示该方法可能无效,或者残留的指示病毒对该灭活方法有抵抗力,说明该步病毒灭活方法无效。

4.病毒实际滴度为基础病毒,指示病毒与样品1:9的比例混匀后零点取样的病毒滴度,通过与经去除/灭活病毒后的测定的实际病毒残留量的比较,作为该病毒去除/灭活方法(步骤)实际的灭活病毒的量。

5.病毒检测敏感度的限值。
举例说明:
(1)加入6 logs 病毒,剩余4 logs 病毒,可将去除/灭活病毒的log数计算在生产全
过程中去除/灭活病毒总量之中,但是就此步(方法)去除/灭活病毒能力而言是无效的。
(2)加入6 logs 病毒,但由于制品本身的细胞毒作用使得检测灵敏度限值为4 logs ,
仅证明除去2 logs 的病毒。在此种情况下需改变试验设计重新进行验证。
(3)加入6 logs 病毒,但仍可测定2 logs 的剩余病毒,且清除病毒的量可重复出,
并不受工艺的影响,应认为是有效的去除/灭活病毒的方法。
(4)加入 6 logs病毒 ,之后未检测出病毒。但是由于检测灵敏度限值为2 logs ,仅
能认为大约清除或灭活了4 logs 病毒。事实上可能等于或大于4 logs ,因此应判定此方法
清除的病毒量≥4 logs。
(5)病毒灭活动力学是非常重要的观察指标。如巴氏消毒法(60℃,10小时),如果病毒残留量很快降到最低检出限度值,说明此方法灭活病毒效果很好。如果病毒灭活速率缓慢,在灭活结束时才达到最低检出限度值,不能认为是一个有效的病毒灭活方法。这就是说,评价验证结果不能仅考虑病毒降低量,同时也要考虑病毒灭活动力学。

四、生产工艺去除/灭活病毒能力的验证
生产工艺去除/灭活病毒能力验证参照特定的去除/灭活病毒方法验证的要求进行。需
要特殊考虑的问题有以下几方面:
(一)只对可能有去除/灭活病毒作用的生产步骤进行验证。

(二)模拟的生产工艺各种参数应尽可能与实际的生产工艺相一致,如pH、温度、蛋白质和其他组成成分的浓度、反应时间、层析柱的柱床高度及流速与床高的比例、洗脱图谱及该步骤的生产效果(如产量、比活性、组成成分)。应分析生产工艺中各种参数的偏差对病毒去除/灭活效果的影响。

(三)生产各步骤对不同类型病毒去除/灭活的选择性。

(四)核酸扩增技术(如PCR)检测病毒核酸的灵敏度比较高,但是该检测技术最大
的局限性是不能区别被灭活了还是未被灭活的病毒。因此该技术不能用于灭活病毒量的验证,只能用于生产过程中病毒去除量的验证。

(五)通常在生产过程中去除/灭活病毒量是可以计算在清除病毒总量中,但不能认定
是有效病毒去除步骤。因为生产过程通常有一些变化,很难控制及验证,而且,病毒分配完全取决于病毒特异的理化性质,这些理化性质影响了病毒与凝胶介质相互作用和沉淀的性质。因此由于病毒表面特性的微小差异(如:糖基化),指示病毒与靶病毒分配形式可能完全不同。在实验室增殖的相关病毒可能在分配上与野生株不同。然而,如果病毒降低量可重复,如果影响病毒分配的各生产参数可以适当地确定和控制,所要的组份能可靠的与一般公认的含病毒组份分开,就可以符合有效步骤的标准(即,认为是有效去除/灭活病毒步骤)。

(六)验证的目的是为了确定生产工艺去除/灭活病毒的能力,获得生产全过程中估计去除/灭活病毒的总量。一般降低的总量是各步降低病毒量的总和。但是由于病毒验证的局限性,如分步骤中病毒降低量≤1 log则不应将其计算在总量中。

五、去除/灭活病毒方法的再验证
以下几种情况需进行病毒去除/灭活方法的再验证:
(一)首次生产者,需对生产工艺中特定的去除/灭活病毒方法进行再验证;

(二)采用新工艺或对原有生产工艺进行了重大改革时,需对生产工艺进行清除病毒
能力验证;对特定的去除/灭活病毒方法进行去除/灭活病毒效果验证;

(三)工艺改变但不属重大工艺改革时,需对特定的去除/灭活病毒方法进行再验证;

(四)被灭活的中间品组成成分或pH值发生改变时,需对特定的去除/灭活病毒方法
进行再验证。


附录:

血液制品病毒去除/灭活验证申报程序

1、国家药品监督管理局授权中国药品生物制品检定所及其它认定的检测实验室进行病毒去除/灭活效果的验证工作。

2、血液制品生产企业应按本技术指导原则的要求对其生产工艺和特定的病毒去除/灭
活方法进行验证。如无条件,可委托其它单位进行去除/灭活病毒效果的验证。

3、血液制品生产企业在完成去除/灭活病毒效果验证后,向中国药品生物制品检定所
提出验证申请,并附制品生产工艺、质量标准、病毒灭活方法及其标准操作细则(SOP)、至少中试规模连续生产的三批病毒灭活前中间品(去除/灭活病毒前的样品)及其制造记录等相关资料。

4、中国药品生物制品检定所对生产单位提交的验证申请及相关的技术资料进行审核;对其提供的三批病毒灭活前的中间品进行与病毒去除/灭活方法相关的参数(如:pH、蛋白质浓度、水分及稳定剂含量、纯度等)的检测。

5、中国药品生物制品检定所及授权认定的检测实验室对生产单位提交的连续生产的三批病毒灭活前的中间品进行病毒灭活方法效果验证。授权认定的检测实验室在验证完成后将验证结果函告中国药品生物制品检定所。

6、在病毒去除/灭活验证的同时或验证后,中国药品生物制品检定所对申报单位提供
的连续生产的三批制品(批号可与病毒验证时报送的制品的批号不同,但必须是采用相同的生产工艺和病毒去除/灭活方法生产的制品)进行全面质量复核(按《中国生物制品规程》及有关的法定标准进行全检,出具检验报告)。

7、采用新的病毒去除/灭活方法时,在资料审查及病毒灭活效果验证结束后,由中国
药品生物制品检定所负责组织血液制品和病毒学等方面专家以及包括药品审评中心在内的相关部门的人员参加的技术论证会,对申报的病毒灭活方法进行论证。

8、验证结束后,中国药品生物制品检定所将去除/灭活病毒验证结果、综合评价意见
及三批制品检定报告回复申报单位;

9、申报单位将申报血液制品拟采用的病毒去除/灭活方法研究资料(包括相关文献)、企业自检报告和中国药品生物制品检定所及授权认定的检测实验室向生产单位提交的病毒去除/灭活方法验证结果、综合评价或论证意见、加入病毒去除/灭活工艺后的制品稳定性考核结果、中国药品生物制品检定所出具的三批制品检定报告等一并上报国家药品监督管理局予以审批。