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莆田市人民政府关于印发《莆田市使用国家开发银行贷款管理办法》(试行)的通知

时间:2024-07-01 19:18:00 来源: 法律资料网 作者:法律资料网 阅读:8611
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莆田市人民政府关于印发《莆田市使用国家开发银行贷款管理办法》(试行)的通知

福建省莆田市人民政府


莆田市人民政府关于印发《莆田市使用国家开发银行贷款管理办法》(试行)的通知


莆政综〔2005〕140号

各县(区)人民政府(管委会),市直有关单位:
  经研究,现将《莆田市使用国家开发银行贷款管理办法》(试行)印发给你们,请认真贯彻执行。

莆田市人民政府

    二OO五年十月二十五日


莆田市使用国家开发银行贷款管理办法(试行)

第一章  总 则
  第一条 为规范和加强莆田市利用国家开发银行(以下简称开行)贷款资金管理,合理有效使用贷款资金,提高资金使用效益,确保资金安全,按时足额归还开行贷款本息,结合我市实际,制定本办法。
  第二条 本办法适用于莆田市人民政府与开行签订《开发性金融合作协议》政府信用贷款项下的项目建设资金管理。
  第三条 莆田市综合国有资产投资营运有限公司(以下简称借款人)是市政府指定的借款人。
  第四条 市政府和国家开发银行福建省分行共同组成开发性金融合作领导小组(以下简称“领导小组”)及其领导小组办公室(组成成员另外行文)。领导小组办公室挂靠市财政局。
第二章 组织机构和管理职责
  第五条 领导小组主要职责:
  (一)审定贷款项目;
  (二)审批建设项目贷款资金的额度和使用计划;
  (三)监督管理建设项目过程和资金运用;
  (四)协调各有关部门安排和落实还贷资金。
  第六条 领导小组办公室主要职责:
  (一)审核贷款项目,提出贷款项目计划,报请领导小组审定;
  (二)拟定项目年度投资计划、贷款额度和资金使用计划,提交领导小组审批;
  (三)汇总、上报贷款资金使用、管理、偿还和工程进度等信息,分析执行情况;
  (四)协调《开发性金融合作协议》、《借款合同》执行过程中的具体问题以及借款人、项目建设单位、项目主管、计划、财政、开行等部门之间的工作关系;
  (五)督促落实项目资金到位及贷款本息的偿还;
  (六)落实领导小组交办的其他重要事宜。
  第七条 政府财政部门主要职责:
  (一)履行对借款人承诺的财政补贴,并对资金使用实行全过程监督管理;
  (二)办理质押登记手续;
  (三)履行对县、区政府(管委会)、下级财政部门或项目主管部门、贷款资金使用单位不履行还款承诺时的扣款;
  (四)监管项目建设单位的工程建设和资金使用,参与项目的立项、可研、初设及工程招标书等的审查。
  第八条 借款人主要职责:
  (一)按照领导小组批准的贷款计划,负责与开行签订借款合同;
  (二)与项目建设单位签订《资金使用协议书》;
  (三)负责贷款项目资金使用、管理、偿还等工作;
  (四)跟踪检查项目建设单位的工程建设和资金使用情况;
  (五)办理领导小组及办公室交办的其他事宜。
  第九条 项目建设单位主要职责:
  (一)严格按照合同、协议及有关规定使用资金,确保借款资金专款专用,不得挪用;
  (二)上报贷款项目资金使用、管理、偿还和工程进度等信息;
  (三)确保按时足额还本付息;
  (四)对重大设计变更、隐蔽工程签证等应事先报告市发改委、财政局核实后按有关程序报批;
  (五)办理领导小组办公室和借款人交办的其他事宜。
第三章 贷款项目管理
  第十条 项目建设单位的项目建设要严格执行基本建设程序,认真做好项目的前期工作,并具备经批准的项目建议书、可行性研究报告和初步设计概算等合法的项目审批手续。
  第十一条 项目建设实施项目法人责任制、项目资本金制、项目招投标制、工程监理制、项目竣工验收制。
  第十二条 项目建设实行报告制度。
第四章 贷款资金管理
  第十三条 项目贷款由领导小组下达建设项目年度贷款计划文件。借款人根据下达的年度贷款计划文件与项目建设单位签订《资金使用协议》,并由项目主管部门或县、区政府(管委会)、财政部门作为监管部门共同签订。《资金使用协议》抄送领导小组办公室。
  第十四条 借款资金的使用
  (一)借款资金使用实行领导小组审批制度。
  (二)借款人应及时将与开行签订的借款合同、贷款资金到账证明等相关资料报送领导小组办公室和财政部门,财政部门应根据资金到账证明,及时汇总政府负债等情况,上报领导小组及办公室。
  (三)项目建设单位按照《资金使用协议书》约定及工程进度等提出用款申请,经县、区政府(管委会)或市直项目主管部门初审,由领导小组办公室审核后,报领导小组审批,借款人按审批予以拨付。
  (三)项目建设单位使用资金必须按照工程施工合同约定的条款、实际完工量及工程监理情况结算,设备材料货款的支付按采购合同规定的条款办理。
  (四)项目建设单位支付项目工程款时必须符合下列程序:
  ——经办人审查、总监理工程师签字;
  ——有关业务部门审核;
  ——单位领导核准签批。
  (五)借款人和项目建设单位的借款资金必须专款专用,按时拨付并及时归还借款本息。
  (六)利息及其相关税费的承担
  ——项目建设单位使用借款人资金的利率按开行规定进行计算,计息时间自开行向借款人计算利息之日起,遇到利率调整根据开行通知相应调整;
  ——项目建设单位使用借款人资金所产生的相关税费和实际费用由项目建设单位承担。
  第十五条 为保证按时归还开行贷款本息,确立如下还款机制:
  (一)项目借款实行“谁借、谁用、谁负责归还”的还款机制。
  (二)借款人必须按合同约定在开行设立专用帐户并组织好还本付息资金,及时归集到该专户,接受开行监管,统一管理。
  (三)项目建设单位必须按借款人的要求开立专户办理结算,不得以任何理由多头开户、转户存储;同时,要按期将还本付息资金划入借款人的指定账户,保证还款需要。
  (四)市财政应按承诺每年安排财政资金对借款人或项目建设单位予以补贴,其中归还本息部分直接拨入偿债资金专户,专项用于归还开行贷款本息;上述资金列入年度财政预算。
  (五)项目建设单位无法按时归还借款本息时:
  ——借款人有权启动担保人的承诺或担保人的担保程序,实现债权;
  ——借款人有权单方处置抵押或质押的资产权益及政府偿债补贴;
  ——对所欠本息市财政部门可根据主管部门、县、区政府(管委会)、下级财政部门承诺函,直接通过财政结算扣款归还借款人。
  (六)项目建设单位提前还款付息,应报经领导小组审批,由借款人报开行同意后执行。
  第十六条 借款人对该项目的日常运作费用,采取每年按贷款余额的0.1%向项目建设单位收取管理费。
  第十七条 项目建设单位要加强建设项目的财务管理,厉行节约,努力降低工程成本,不得挪用或随意提高开支标准。
  第十八条 担保或承诺函设置和承担
  (一)指定借款人以其“政府补贴受益权”向开行提供质押,并在质押合同签订后的十日内向财政部门办妥质押登记手续;
  (二)项目建设单位必须向借款人提供由县、区政府(管委会)、财政部门或市直项目主管部门出具不可撤销还款付息承诺或担保函。同时项目建设单位用其所拥有的土地收益权、房地产、经营收入、财政补贴等权益作为担保。项目建设单位无法还本付息时,担保人和承诺人都应承担还本付息责任;
  (三)若项目建设单位发生合并、分立、改制、改变隶属关系等产权变更和体制变动,应事先征得借款人的书面同意;并签订《资金使用协议书》及重新办理相关的担保或承诺函等手续。
第五章 监督检查及处理
  第十九条 资金使用情况的检查
  领导小组办公室、财政部门、借款人有权通过现场与非现场方式,检查借款资金使用情况。检查的内容有:
  (一)项目资本金是否按合同约定到位;
  (二)资金使用用途是否改变,是否流入到有价证券交易、期货交易、房地产经营、风险投资等贷款人禁止的领域;
  (三)项目进展是否顺利,有无出现重大事故,重大设备是否及时安装到位,有无建设期延长情况;
  (四)项目累计完成工程量和工程进度与项目累计财务支出是否相当,费用开支是否符合规定;
  (五)预计总投资能否控制在概算范围内。
  在检查过程中发现由于项目建设单位资金使用不当而影响项目顺利建成的,可以要求项目建设单位限期改正。
  第二十条 进一步加强市财政投资评审中心机构建设力量,配足评审人员,强化事前、事中评审工作,对项目建设和项目资金的使用进行全过程监管。
  第二十一条 审计部门试行项目单独审计制度,定期对各项目建设单位使用政府信用贷款资金的情况进行监督检查和年度审计。
  第二十二条 监察等职能部门应加强对项目建设单位的监管。重点对截留、挤占和挪用项目建设资金、擅自变更投资计划、改变建设内容、提高建设标准造成资金损失浪费等违规、违纪行为进行检查。
  第二十三条 市政府信用贷款项目建设过程中发生以下行为的,按规定进行处理。
  (一)项目建设单位不按时偿还项目贷款本息的,市财政局在年度结算时直接扣缴其转移支付额度或其他资金,并按协议中的违约条款进行处理。
  (二)项目建设单位未按规定报送用款计划、信息资料严重失真、会计核算不规范、资金使用不符合基本建设财务制度、未按规定做好项目年度财务决算的,责成项目建设单位限期整改。
  (三)项目建设单位违反基本建设程序、擅自改变项目建设内容、提高建设标准、突破项目概算的,责令其进行整改,并追究当事人和有关负责人的责任,同时暂缓拨付贷款资金。
  (四)项目建设单位弄虚作假、虚报项目骗取、截留、挪用贷款资金的,除追回被骗取和挪用的贷款资金外,追究当事人和有关负责人的责任。
  (五)对发现有重大工程质量问题和违纪问题的项目,追究当事人和有关负责人的责任,同时暂缓拨付贷款资金。
  (六)对暂缓拨付贷款资金的项目,其整改情况经领导小组办公室审查合格,报领导小组批准后,可恢复拨款。
  (七)对弄虚作假、滥用职权、徇私舞弊、玩忽职守等违法违纪行为,责成责任者予以纠正并视情节轻重,按照有关规定对其进行处分;构成犯罪的,移交司法机关追究刑事责任。
第六章 附 则
  第二十四条 本办法自发布之日起施行。各县区政府(管委会)比照本办法执行。



关于印发《SARS病毒灭活疫苗临床前研究技术要点》等技术要求的通知

国家食品药品监督管理局


关于印发《SARS病毒灭活疫苗临床前研究技术要点》等技术要求的通知

国食药监注[2003]128号


各省、自治区、直辖市药品监督管理局:

  为加强SARS诊断试剂、疫苗以及防治药物筛选研发工作的管理,规范技术研究及实验方法,确保研究结果真实可靠,我局组织制定了《SARS病毒灭活疫苗临床前研究技术要点》、《细胞模型筛选抗SARS病毒药物试验技术要求》、《SARS诊断试剂生产研制技术要求》及《SARS病毒毒株资料登记表》等技术要求,现予印发,请从事SARS防治药物研发的单位遵照执行,并就相关问题通知如下:

  一、从事SARS疫苗研究、诊断试剂研制和有关药物筛选等工作的单位,在执行相关技术要求的同时,必须严格按照科学技术部、卫生部、国家食品药品监督管理局和国家环境保护总局四部局联合颁发的《关于印发〈传染性非典型肺炎病毒实验室暂行管理办法〉和〈传染性非典型肺炎病毒的毒种保存、使用和感染动物模型的暂行管理办法〉的通知》(国科发农社字〔2003〕129号)要求保存和使用SARS病毒毒株,任何单位不得擅自进行毒株的转让。因SARS 病
毒毒株保存或者使用不当引起严重后果者,将承担相应的法律责任。

  二、各药物研究开发单位应按照《SARS病毒毒株资料登记表》的要求整理有关毒株的详细资料,于2003年7月31日前报中国药品生物制品检定所(北京天坛西里2号,邮编100050;联系人:董关木;联系电话:010-67058428)。未按规定要求提交SARS病毒毒株资料的,国家食品药品监督管理局将不受理其研发制品的注册申报和审批。

  三、中国药品生物制品检定所接到各单位报送的SARS病毒毒株资料后,应及时审核并将审核意见和进行药物研究用毒种的基本情况,书面报国家食品药品监督管理局。

  四、请各省、自治区、直辖市药品监督管理局尽快将本通知转发至辖区内从事SARS防治药物研究开发单位。

  特此通知


  附件:1.SARS病毒灭活疫苗临床前研究技术要点
     2.细胞模型筛选抗SARS病毒药物试验技术要求
     3.SARS诊断试剂生产研制技术要求
     4.SARS病毒毒株资料登记表


                              国家食品药品监督管理局
                               二○○三年七月一日

附件1:

            SARS病毒灭活疫苗临床前研究技术要点

  随着对非典型肺炎的病原学、流行病学、诊断和治疗等学科进行全面深入的研究,在各领域已取得重要进展,尤其是确定了SARS病毒为其病原体,已成功分离到多株SARS病毒,并已验证其能在Vero细胞和2BS等细胞系中培养增殖,这为研制疫苗提供了基础和基本条件。但是由于SARS病毒的研究有待进一步深入,疫苗的研制尚存在很多的不确定因素。为使SARS病毒灭活疫苗的临床前研究工作科学规范,特制定SARS病毒灭活疫苗临床前研究考虑要点。

  一、毒种
  研究本疫苗所用的毒种须证明为SARS病毒,如该毒种分离自人体,须提供以下资料

(一)病毒株名称及来源
  1.名称
  2.宿主情况:
  (1)病人姓名、年龄、性别、民族、家庭住址;
  (2)发病地点、发病日期;
  (3)收住入院日期、临床确诊日期、实验室确诊日期;
  (4)病人病程及病人转归:死亡、痊愈、是否有后遗症;
  (5)毒株分离原样本:
  咽试子、漱口液、痰液、血液、粪便或尸解标本组织名称;
  (6)取样日期;
  (7)取样时病人的病期;
  (8)取样地点;
  (9)病人是否留有恢复期血清;
  如有:采血日期(病期)和血清量;
  鉴于人类咽试子、漱口液、痰液、粪便等样品难免污染其他外原因子,因此建议尽可能采用病人血液分离的病毒株。

  (二)毒株分离过程
  1.用细胞分离病毒,须提供所用细胞名称、代次、来源和细胞无菌检测、外原因子检测等资料;鉴于Vero E6细胞的生物学特性,用Vero E6细胞分离的SARS病毒不能直接用于疫苗生产用毒种,须将Vero E6细胞的适应株重新转适应到Vero细胞或二倍体细胞株的毒种方能用于生产,因此建议尽可能使用直接以Vero细胞或二倍体细胞株分离的毒种。
  2.通过动物分离病毒,须提供所用动物名称、动物品系、动物级别、动物年龄和制备毒种的动物脏器名称等资料;如再适应到细胞,则还须提供1.项中的6所述的细胞资料。

  (三)病毒分离传代特性
  样品处理方法、首次盲传确证病毒阳性代次、病毒确证检定方法、每代培养天数、病毒滴度、滴定方法、动物是否发病或死亡等资料。

  (四)毒种建立和保存
  原始毒种代次、毒种病毒滴度、毒种添加的保护剂的名称和浓度、毒种存储条件。
  毒种批的建立应按《中国生物制品规程》疫苗毒种要求进行,应建立原始毒种、主毒种和工作毒种批三级毒种库,主种子和工作种子批还须有毒种的限定代次的资料,以证明主种子和工作种子批在规定代次内的生物学特性与原始毒种一致。

  (五)毒种的检定
  1.毒种的鉴别试验:
  应提供检定方法、检定日期、检定结果等资料,建议采用下述方法进行鉴别试验:
  (1)可使用确诊为SARS病人的恢复期高效价血清中和病毒。
  (2)测定中和前后的病毒滴度。
  (3)应有病毒株的核酸全序列分析的资料,包括序列测定的方案、测定方法和测定结果,测定结果应附核酸序列图、推导的氨基酸序列图、种系发生树图等以进一步证明为SARS冠状病毒。

  2.毒种的无菌试验
  应根据《中国生物制品规程》疫苗生产用毒种的要求进行无菌试验检查。

  3.毒种的外源因子检查
  应用证明为SARS病毒感染的单人份病人血清中和本病毒。完全中和病毒后(如不能一次中和,可用另一病人血清再一次中和后)按下列方法进行动物和细胞检查。
  (1)动物试验法
  小鼠
  取15-20g小鼠至少10只,用经中和后的病毒悬液,每只脑内接种0.03ml,腹腔接种0.5ml。至少观察21天。解剖所有在试验24小时后死亡或有患病体征的小鼠,为了检查病毒感染的证据,直接肉眼观察其病理改变,并将有病变的相应的组织悬液通过脑内和腹腔接种另外至少5只小鼠并观察21天。如果没有小鼠表现出病毒感染现象,则病毒种子符合要求。在观察期内至少有80%最初接种的小鼠存活试验才有效。
  乳鼠
  出生后24小时以内的乳鼠,至少10只,用经中和后的病毒悬液,脑内接种0.01ml,腹腔接种至少0.1ml。每天观察,至少14天。解剖所有在试验24小时后死亡或有患病体征的小鼠,直接肉眼观察其病理改变,并取有病变的相应的组织和脑、脾制备成悬液脑内和腹腔接种另外至少5只小鼠并每天观察,观察14天。如果没有小鼠表现出有病毒感染现象,该病毒种子通过试验。在观察期内至少有80%最初接种的小鼠存活试验才有效。
  (2)细胞培养法
  ·非血吸附病毒检查
  中和后的病毒悬液,还应分别接种于人源、猴源和生产用的同种不同批的细胞。如果是利用人二倍体细胞生产的,还应接种另外一株人二倍体细胞。每种细胞最少接种6瓶,每瓶病毒悬液接种量不少于培养液总量的25%。于36±1℃培养,观察二周,或最后一次收获病毒液时间检查是否有CPE出现。未见CPE为阴性。
  ·血吸附病毒检查
  于第6-8天和第14天,每种细胞分别各取出2瓶进行血吸附,一瓶放置2-8℃,一瓶放置20-25℃,30分钟后显微镜下观察,未见血球吸附现象为阴性。
  特别注意:鉴于我国实验室条件和所用细胞的不确定因素,用于分离病毒的细胞常常污染支原体,而细胞和病毒一旦污染支原体很难清除,为此,提醒对使用的毒种须高度重视,彻底查清毒种是否确已污染支原体,以免所选毒种不符合生产疫苗用毒种,浪费人力、物力、时间和资源。

  4.毒种的病毒滴度
  鉴于目前的研究资料显示,SARS病毒在Vero细胞中的复制滴度一般可达108,在二倍体细胞中为106左右,用于疫苗研究的毒种应分别达到上述要求。

  5.毒种免疫原性检查
  鉴于目前尚无测定疫苗免疫原性的有效方法和标准,建议以实验性灭活疫苗(即用已建立的毒种库制备的灭活病毒液)单次或多次免疫动物后采血清测定中和抗体滴度,测定方法应为蚀斑形成减少法或细胞病变抑制法,可能时应对所测抗体的种类进行分析。用于中和抗体测定的病毒株应为非同源株,免疫用动物可考虑家兔、小鼠、豚鼠或其他敏感动物。如有条件时也可测定疫苗的ED50

  6.疫苗候选株病毒的纯化问题
  新分离的病毒往往是群体病毒毒种,难免存在不同特性的病毒,如毒种病毒滴度和免疫原性未达要求,必要时可考虑用终末稀释法或蚀斑形成法挑斑反复多次纯化。灭活疫苗的研制,如毒种病毒滴度和免疫原性能达到基本要求,可用现有毒种直接制备实验性疫苗,无须纯化。

  7.毒种的其他检定
  按《中国生物制品规程》疫苗生产用毒种的要求进行

  二、疫苗生产用细胞
  鉴于目前SARS病毒对各种细胞的敏感性研究,以Vero E6细胞最好,Vero细胞和二倍体细胞次之。但Vero E6细胞不能用于生产,可选择Vero细胞、和/或二倍体细胞进行研究。

  Vero细胞、二倍体细胞均为传代细胞,因此须建立三级细胞库。这两种细胞建立细胞库和各细胞库的各项检定应按《中国生物制品规程》“生物制品生产用动物细胞制备及检定规程”项下的相应要求进行。

  Vero细胞是由非洲绿猴肾建立的传代细胞系,至170代以后已有明显的致瘤性,一般使用的疫苗生产终末安全代次为160代以前,建议使用Vero细胞研制疫苗的机构应注意该细胞的资料。

  三、生产工艺研究
  (一)疫苗原液生产工艺的研究
  1.生产工艺的主要技术参数
  (1)病毒与细胞的接种比例,MOI的最佳参数。
  (2)细胞培养和病毒培养的最佳温度、培养时间和收获时间。
  (3)病毒液的收获
  鉴于Vero作培养基质时,后续纯化工艺去除细胞DNA时的困难,因此建议不作细胞冻化以提高病毒收获的做法。
  (4)灭活或裂解条件及灭活效果的验证
  鉴于SARS病毒的强感染和强传播特性,灭活剂的选择和灭活效果的验证尤为重要,建议如下:

  ·灭活剂
  根据其他疫苗的灭活经验,一般情况下可采用甲醛、β-丙内酯或其他有效的灭活剂,如选择甲醛,其浓度、灭活的作用时间、作用温度、pH等条件对疫苗的抗原的活性具有较大的影
响,在研究中应引起注意;
  如用β-丙内酯应使用95%以上浓度的新试剂,β-丙内酯保存时间过长引起自身聚合,影响灭活效果。β-丙内酯由于能在疫苗液体中完全水解,不必考虑在成品疫苗中的残留,因此可考虑在纯化前低剂量预灭活一次,提高生产工序时的安全性,在纯化后再灭活一次以确保完全灭活。

  ·灭活效果的验证
  提供病毒灭活验证的详细资料。可采用敏感细胞Vero E6盲传3代,每代用直接免疫荧光验证无活病毒。
  (5)病毒液的浓缩和/或活性抗原的提取纯化,可考虑用膜过滤法浓缩和柱层析法或区带离心法纯化或其他有效方法。建议参照其他纯化疫苗的要求,对疫苗的总蛋白含量进行控制。
  (6)佐剂
  目前能用于疫苗的佐剂仅为铝佐剂,而铝佐剂通常使疫苗产生的抗体滞后,且增加注射局部的副反应机率。如疫苗的抗原量能满足免疫的需要,建议不加佐剂。

  2.灭活疫苗的安全性(免疫感染增强作用)
  鉴于呼吸道病毒感染的疫苗预防(麻疹病毒、呼吸道合胞病毒等)易产生灭活疫苗导致免疫感染增强的病理反应,因此,本灭活疫苗须排除免疫感染增强作用的潜在危险,为本灭活疫苗的研究、实验和今后的安全使用提供依据。

  但是目前没有明确的实验动物模型可以验证有无免疫感染增强作用,为此建议: 可用猴体接种灭活疫苗后再攻击SARS病毒,一定时间后测定猴体是否产生病毒血症、脏器是否减少或无病毒抗原、以及作组织病理学和免疫病理学等检查,可以得到初步的证据。另外也可考虑用家兔、小鼠等别的动物进行免疫感染增强作用的初步验证。

  四、生产的安全性问题
  鉴于SARS病毒的强传播和强感染性的生物学特性,生产工艺应严格按活病毒和灭活后两部分分开进行,活病毒操作区必须在P3以上生物安全条件下进行,严格执行国家的有关规定。

  五、其他
  1.按我国《药品注册管理办法》中预防用生物制品的技术要求完成相关的研究。
  2.本技术要点将根据对SARS研究的进展情况适时进行修订。


附件2:
         细胞模型筛选抗SARS病毒药物试验技术要求

  新近发现的非典型肺炎的病原SARS病毒,目前尚没有理想的动物模型可用于对抗SARS病毒药物的筛选。为此用细胞模型筛选研究抗SARS病毒的药物,对评价药物抗病毒活性或效果具有重要提示价值。为规范细胞模型抗SARS病毒药物的筛选研究,制定本技术要求。

  本技术要求适用于化药、中药、生物制品等拟用于SARS治疗或预防药物(不包括预防用疫苗),并将根据SARS病毒学研究的进展适时修订。

  一、试验材料要求
  (一)病毒
  1.毒株:应采用SARS流行期临床分离且经相关部门确证的SARS病毒毒株(建议选用2-3株)。
  2.毒种库:试验前将病毒先在敏感细胞上传数代,增加毒力,待毒力稳定后,收获病毒分装一定数量的小管,在-80℃低温冰箱或液氮冷冻保存备用。
  3.检定:毒种库毒种须经外源因子检测合格后方可用于筛选试验,每次试验取一支,不得回冻再用于筛选。

  (二)细胞
  1.细胞株:选用对SARS病毒敏感的传代细胞株,如Vero E6、2BS细胞等。
  2.细胞库:收集大量培养的细胞分管液氮冻存以保留足够的
传代细胞。试验前先复苏细胞传数代,使培养细胞生长旺盛稳定后,
开始接种细胞培养板进行试验。
  3.检定:细胞库细胞须经外源因子检测合格后方可用于筛选试验,每次试验取一支,不得回冻再用于筛选。

  (三)待测药物
  试验前编号登记、标明药名、来源、批号、重量或体积、溶媒、溶解度、稳定性和保存条件等。

  (四)其他
  本试验研究必须在生物安全3级试验室进行,毒种的管理使用必须符合国家的有关规定。

  二、筛选试验
  (一)预备试验
  1.病毒毒力测定
  选择敏感细胞用于病毒培养,加入10倍系列稀释的5-7个浓度的病毒培养液。适宜条件下培养后每天用倒置显微镜观察细胞病变(CPE)或用MTT染色法观察细胞存活状态,用Reed-Muench法计算病毒半数感染剂量(TCID50),每浓度设4个复孔,重复实验确定毒力。
  2.药物对细胞毒性的测定
  以细胞病变或MTT染色法为观察指标,前法可观察3-5天,每个药物至少设4个浓度进行测定,用Reed-Muench法求出对细胞无毒的最大浓度(TD0)和半数中毒浓度(TD50)。每浓度药液至少3管,重复试验3次。

  (二)筛选试验
  经预试验求出病毒的TCID50和药物的TD0后,在SARS病毒的敏感细胞模型上进行抗病毒活性筛选,适宜的培养液及培养条件培养。96孔板,细胞长成单层后,每孔加100μl (100 TCID50左右)病毒感染,吸附2小时后,倾出病毒。然后加入待测药物,只做一个最大无毒浓度(TD0),4个孔。试验设病毒对照、细胞对照及阳性药物对照。以病毒对照孔出现病变达75%以上(即4+时),可终止试验。
  倒置显微镜观察对细胞的致病变作用(CPE),将给药孔与病毒对照孔进行比较,如最大无毒浓度药物无抑制病毒CPE作用则不继续做,如有抑制作用须进行补充试验。

  (三)补充试验
  最大无毒浓度(TD0)的药物如有抗病毒作用,应进行补充筛选试验。模型和培养条件同上。
  试验设药物试验组、病毒对照组及细胞对照组。每孔加入100TCID50左右病毒感染,吸附2小时,倾出病毒。选用最大无毒浓度(TD0)药液,2倍或者10倍系列稀释的5-7个浓度,每浓度4孔,每孔100μl,分别加入未感染或感染的细胞培养孔内,每天用倒置显微镜观察,记录细胞病变程度。当病毒对照病孔病变达4+时可终止试验,判定药物的效果。试验须重复3次。
  用CPE法,对各组进行比较。
  用Reed-Muench法计算半数有效浓度(IC50)及治疗指数(TI)。
  TI = 半数中毒浓度(TD50)/半数有效浓度(IC50)
  以上初筛及进一步药效评价方法一般是针对治疗性给药(病毒感染细胞后给药)的药物;若为预防性药物,则建议相应调整给药与感染的顺序(病毒感染前给药,病毒感染时及感染后均应洗去药物),以考察其预防效果。

  四、结果评价
  鉴于目前SARS疾病的理想动物模型尚未建立,且体内外药效学结果的相关性尚不明确,体外药效学的试验结果仅是评价药物疗效重要参考指标。在这种情况下,尽量提供更多的反映药物体内外相关性的研究资料将有助于进一步的评价;如在可能的情况下,进行药代动力学研究,考察体内药物浓度能否达到IC50及维持时间等。另外,还应结合受试药物的安全性,对其有效性进行综合评价。


附件3:
            SARS诊断试剂生产研制技术要求

  由于对引发严重急性呼吸道综合症(简称SARS)的病原-新型冠状病毒的研究尚有待进一步深入,诊断试剂的研究仍存在很多不确定因素。为规范SARS诊断试剂的研究,特制订本技术要求。

  一、基本要求
  (一)从事SARS体外生物诊断试剂研发的机构应当具有与试验研究项目相适应的人员、场地及设施等条件。
  (二)SARS病毒的分离、管理、使用及其保藏、运输、处理等必须按照国家有关规定执行。
  (三)临床研究必须符合GCP的原则及相关的技术要求。

  二、原材料
  (一)抗体检测试剂
  1.抗原:由于对新型冠状病毒的基础研究尚有待深入,为此所用抗原应尽可能选择检测谱广的抗原,如纯化的全病毒抗原。
  2.抗原来源明确,质量指标必须达到诊断试剂研制用的
要求。
  3.病毒株须经鉴定并确证。
  4.其他辅助材料必须符合相关的技术要求。
  5.包被用全病毒抗原或阳性质控血清须进行灭活验证研究。
  6.阳性质控血清须进行中和试验验证研究。

  (二)核酸检测试剂
  1.引物的设计须符合核酸检测设计的要求。
  2.靶序列需进行与其他病毒同源性的分析对比研究。
  3.检测试剂须设定合理的内标和外标。
  4.试剂须设置抗污染的特定措施。
  5.扩增产物须进行确证研究。

  (三)抗原检测试剂
  1.可采用单克隆或者多克隆抗体的双抗体检测法。
  2.抗体须经特异性交叉反应测定。

  三、工艺与生产
  (一)工艺过程须进行优化试验研究。
  (二)生产人员须经专业知识培训,了解有关SARS的基本知识。
  (三)生产车间须符合《药品生产质量管理规范》的要求。

  四、质量控制
  (一)应制定严格的原材料质量标准要求,保证批与批间的一致性。
  (二)应研究制定企业质量标准及参考品,用于对试剂的质量控制。
  (三)试剂盒须进行成品性能的评价。

  五、临床研究
  (一)研究用样品必须有明确、详细的临床资料,包括病程等;样品中须有一定数量的阳转系列标本。
  (二)须经过至少两家临床研究单位进行临床考核,出具临床考核报告并加盖临床考核单位有效公章。
  (三)研究用试剂须经中国药品生物制品检定所检定合格后方可用于临床研究。
  (四)检测时应采用双盲或者单盲,阴性样品和阳性样品须在符合相关规定的检测实验室的实际评价条件下同时进行测定。
  (五)核酸检测试剂标本如血清或者唾液等,阳性数量分别不少于200份,同一类型阴性样品不少于400份。
  (六)对酶联免疫诊断试剂,不同类型的阳性、阴性样品均不少于400份。
  (七)其他方法的SARS诊断试剂,不同类型的阳性、阴性样品的数量均不得少于300份。
  (八)检测数据的统计学分析,以病程10天划分,不同病程的病例(样本)数应具有统计学意义。

  六、其他
  (一)SARS诊断试剂的生产研制必须符合《中华人民共和国传染病防治法》的相关要求。
  (二)产品使用说明书需明确标注试剂检测的局限性。
  (三)本技术要求将根据对SARS研究的进展情况适时进行修订。


附件4:
               SARS病毒毒株资料登记表

一、病毒株名称:
二、宿主情况:
 - 病人姓名
 - 病人年龄
 - 病人性别
 - 病人民族
 - 病人家庭住址
 - 发病地点
 - 发病日期
 - 收住入院日期
 - 临床确诊日期
 - 实验室确诊日期
 - 病人病程
 - 病人转归     死亡   痊愈   是否有后遗症
 - 病人密切接触者病人数
 - 毒株分离原样本:
咽试子  漱口液   痰液   血液   粪便   尸解标本的组织名称
 - 取样日期
 - 取样时病人的病期
 - 取样地点
 - 病人是否留有恢复期血清
如有:采血日期
     血清量    ml    支
三、毒株分离过程
分离用细胞
  细胞名称
  细胞代次
  细胞来源
  培养基名称
分离用动物
  动物名称
  动物品系
  动物年龄
  饲养条件
病毒分离传代
  样品处理方法
  首次盲传确证病毒阳性代次
  病毒确证检定方法
  每代培养天数
  细胞是否产生病变
    病变模式(如有请提供照片)
  病毒滴度
  滴定方法
四、毒种建立和保存
毒种存储条件   -20℃   -40℃    -60℃   -80℃
原始毒种代次
分装毒种用容器名称
分装毒种用容器材料
分装毒种用容器体积
毒种病毒滴度
毒种添加的保护剂
  人白蛋白  %
  牛血清   %
  其他保护剂
原始毒种批数量   ml   支
该株毒种的其他代次
  数量   ml   支
如已冻干
  写明冻干条件
五、毒种的检定
  毒种的鉴别实验
  检定方法
  检定日期
  检定结果
毒种的无菌试验
  检定方法
  检定日期
  检定结果
  毒种的序列测定
  测定方案
  测定方法
  测定日期
  实验室名称
  测定结果  附:核酸序列图
          推导的氨基酸序列图
          种系发生树图
六、分离病毒的P3实验室
面积
所在地址
邮政编码
电话
传真
实验室负责人姓名    职称     职务
E-mail:
手机
上级主管部门
负责人(签章)





关于印发《青岛市商品房销售合同网上备案和登记办法》的通知

山东省青岛市人民政府办公厅


青政办发〔2005〕28号
关于印发《青岛市商品房销售合同网上备案和登记办法》的通知(二○○五年六月二日)


各区、市人民政府,市政府各部门,市直各单位:
  现将《青岛市商品房销售合同网上备案和登记办法》印发给你们,望认真贯彻执行。




青岛市商品房销售合同网上备案和登记办法


  第一条 为了提高商品房交易信息的透明度,规范商品房销售行为,保障交易公平公正,根据国务院《城市房地产开发经营管理条例》等有关规定,结合本市实际,制定本办法。
  第二条 本市行政区域内新建商品房的认购、销售(包括预售和现售,下同),均应当按照本办法规定进行合同网上备案和登记。
  第三条 市国土资源和房屋管理局负责全市商品房销售合同网上备案和登记的行政管理工作。
  市房地产交易中心和各县级市及崂山区、城阳区、黄岛区房产管理部门所属的商品房销售合同备案和登记机构(以下简称备案和登记机构)按照职责分工负责辖区内商品房销售合同网上备案和登记的具体工作。
  第四条 市国土资源和房屋管理局和各县级市及崂山区、城阳区、黄岛区房产管理部门在审批商品房预售许可证时,应当将房地产开发企业的识别卡移交给备案和登记机构办理网上用户认证。
  未经预售直接现售商品房的,备案和登记机构应当在受理新建商品房房地产权属证明和房地产开发企业的识别卡后,按照规定办理网上用户认证。
  第五条 对取得商品房预售许可证或者新建商品房房地产权属证明的房地产开发企业,备案和登记机构应当通过网上操作系统,即时公布下列信息:
  (一)商品房预售许可证或者新建商品房权属证明;
  (二)商品房物业管理区域的规划平面布置图、建筑分层平面图;
  (三)商品房的楼盘表,包括总的单元(套)数,以及每单元(套)的部位、结构、面积等测绘结果;
  (四)商品房项目概况、配套设施及公共配套情况;
  (五)房地产抵押、查封等权利限制情况;
  (六)商品房销售合同的示范文本;
  (七)商品房拟销售价格。
  第六条 本办法第五条第(六)项规定的商品房销售合同的示范文本采用国家、省、市工商行政管理部门和建设行政主管部门制定的商品房买卖合同文本。
  房地产开发企业需要使用自制的商品房销售合同格式条款(包括补充的格式条款)的,应当在依法办理有关手续后,即时提交给备案和登记机构变更网上的合同文本。
  第七条 本办法第五条第(七)项规定的商品房拟销售价格,由房地产开发企业在领取商品房预售许可证或者新建商品房房地产权属证明时,向备案和登记机构申报。
  房地产开发企业需要调整其商品房拟销售价格的,可以向备案和登记机构办理网上变更手续。
  第八条 已在网上公布可供销售的商品房,购房人要求购买的,房地产开发企业不得拒绝。暂不销售需要预留的商品房,应当在网上公示预留期限。
  在取得商品房预售许可证前,房地产开发企业不得以预订、预约等方式进行销售活动。
  第九条 商品房认购协议签订后,双方当事人应当在规定期限内签订商品房预售合同,逾期未签订商品房预售合同的,网上认购协议备案将自动撤销,恢复“可售”标识。因特殊原因需保留备案登记的,当事人应当事先告知备案和登记机构。
  第十条 商品房销售的当事人双方应当根据网上公布的示范合同文本,协商拟订合同条款。
  商品房销售合同经当事人双方确认后,由房地产开发企业通过网上操作系统,将合同文本传送至备案和登记机构办理备案和进行房地产登记申请。
  购房人应当在商品房销售合同文本上输入相关的个人信息,并设置密码。
  第十一条 备案和登记机构应当即时完成网上传送的商品房销售合同文本的核校,给予合同编号,并通过网上操作系统,发送合同备案证明和房地产登记申请受理书,并同时在商品房的楼盘表内注明该单元(套)商品房已销售。
  第十二条 房地产开发企业应当打印已取得备案证明的商品房销售合同和房地产登记申请受理书,并与购房人共同在书面合同上签名(盖章)。
  第十三条 商品房现售的购房人在办理合同网上备案和登记申请后,可以按照规定持房地产登记申请受理书、取得备案证明的书面合同和其他规定的登记材料申办房地产权证。
  第十四条 在申请房地产权证前,当事人双方经协商一致,需要变更商品房销售合同条款或解除商品房销售合同的,应当由当事人双方持身份证明、房地产登记申请受理书、取得备案证明的书面合同、变更或解除合同的书面协议和其他规定的登记材料,向备案和登记机构办理变更或注销合同备案申请的手续。
  发生前款情形的,备案和登记机构应当通过网上操作系统,及时在商品房的楼盘表内注明该单元(套)商品房销售合同的变更情况或商品房销售合同已解除。
  第十五条 备案和登记机构应当建立开发、销售企业的信用档案,定期向社会公布其诚信情况。
  第十六条 备案和登记机构应当定期汇总、分析和发布新建商品房的交易信息,并提供网上公开查询服务。
  第十七条 本办法自2005年7月1日施行。